谷歌DeepMind分拆公司如何追踪隐藏的药物靶点

十多年来，人工智能一直被誉为大幅加速药物发现的利器。然而，尽管数十亿美元的资金已经涌入这一领域，真正通过AI设计并最终到达患者手中的药物寥寥无几。这一方面是因为严格的药物测试周期难以压缩，另一方面也是因为药物研发本身就是一件极其困难的事情。

Isomorphic Labs是从谷歌DeepMind拆分出来的公司，它在DeepMind荣获诺贝尔奖的蛋白质结构预测研究基础上继续深耕，如今已取得令人瞩目的进展。该公司与诺华和礼来签署了重要的药物发现合作协议，近期完成了21亿美元的融资，并于今年2月发布了一份技术报告，详细介绍了其全新的Isomorphic药物设计引擎（IsoDDE）。这一系统专门用于发现蛋白质上可供药物结合的"口袋"，并对蛋白质与药物分子之间的相互作用进行预测。

IEEE Spectrum与Isomorphic Labs机器学习团队负责人Adrian Stecula进行了深度对话，探讨AI距离成为设计新药的实用工具究竟还有多远。

AlphaFold2与AlphaFold3是计算生物学领域的重大突破，为何这两个模型仍不足以直接用于药物设计？

Adrian Stecula：AlphaFold2最终获得诺贝尔奖，因为它在某种程度上解决了蛋白质折叠问题。但蛋白质并不是孤立存在的，它们会与多种生物分子发生相互作用，包括核酸、小分子配体、离子以及其他蛋白质。AlphaFold3则在统一框架下引入了对细胞内其他生物分子的建模能力。也就是说，我们有了一个能够同时对所有这些相互作用进行建模的单一模型。

不过，自AlphaFold3发布以来，多个研究团队从口袋新颖性的维度对其进行了评估。结果显示，随着口袋与训练集距离的增加，模型性能会出现下滑。换句话说，当评估标准是"模型能否准确预测某个配体与某个蛋白质的折叠方式"时，针对越新颖的体系，性能下降越明显。

而在药物发现中，我们往往希望探索全新的作用机制，这可能涉及从未被观测过的结合口袋。因此，让模型能够泛化到远离训练数据的区域，对我们来说至关重要。

Isomorphic药物设计引擎（IsoDDE）是如何解决上述局限性的？它具体在预测什么？

Stecula：要将一个分子最终开发成一款药物，仅靠结构预测远远不够。你不仅需要预测配体与蛋白质的结合位置，还需要了解结合方式、结合强度，以及配体本身和配体与体内其他蛋白质相互作用的诸多特性。

IsoDDE是一个统一的计算系统，能够支持多种不同的预测目标。在IsoDDE的技术报告中，我们描述了其中三个目标：结构预测、口袋识别和结合亲和力预测。（编者注：结合亲和力衡量的是一个分子与靶标蛋白结合的紧密程度。）

在IsoDDE的技术报告中，你们重点介绍了一个关于蛋白质脑啡肽素（cereblon）及其"隐蔽口袋"的典型案例。请问这个蛋白质是什么？隐蔽口袋又是什么意思？

Stecula：脑啡肽素是靶向蛋白质降解通路中最重要、研究最深入的蛋白质之一。它参与细胞内蛋白质降解的机制。（编者注：某些药物借助脑啡肽素，将致病蛋白质标记为细胞的降解目标。）

所谓隐蔽口袋，是指蛋白质表面那些在未结合状态下并不明显的口袋——也就是说，单独观察这个蛋白质时，它的表面上并不存在明显的空腔。这个口袋只有在恰好合适的配体结合后才会打开。你可以把它想象成：必须用完全匹配的钥匙，才能打开这把锁。

你们是如何利用近期发表的脑啡肽素研究成果来验证IsoDDE的？

Stecula：今年1月，《自然》杂志发表了一篇论文，揭示了脑啡肽素表面一个全新的、从未被观测过的隐蔽口袋。我们首先提出了这样一个问题：IsoDDE能否仅凭蛋白质序列作为输入，就找到这个口袋？结果表明，我们完全精准地预测出了这个隐蔽口袋的位置——而此前这个口袋从未被公开过。

第二个问题是：IsoDDE能否准确预测配体与蛋白质的结合方式？我们能否重现《自然》论文中展示的晶体结构？事实证明，模型能够将正构配体（位于已知结合位点）和变构配体（位于新发现的隐蔽口袋）分别放置在完全正确的位置。

目前大多数药物是小分子化合物，即与蛋白质结合的相对简单的化合物。IsoDDE是否扩展了应对疾病的工具箱？

Stecula：我认为，机器学习在药物设计领域的许多期望，都集中在让更多蛋白质靶点变得"可成药"上。目前已有许多疾病存在已知的相关蛋白质——我们知道，如果能够靶向某个特定蛋白质，就有机会帮助受该疾病困扰的患者群体。

但在很多情况下，与疾病相关的蛋白质并不具备容易被药物作用的口袋或机制。IsoDDE正在帮助我们发现这些机制。此外，这些方法不仅适用于小分子，还可以推广到抗体、分子胶水和多肽等领域。这不仅是小分子设计的突破，其他治疗模式同样将从中受益。

AI在药物发现领域备受热捧。人们目前对这一领域最常见的误解是什么？

Stecula：也许最大的误解在于：认为只要我们能够准确地对结构进行建模，药物发现就算是解决了。我们认为，真正对这些系统进行建模，需要像IsoDDE这样具备多种预测目标的统一系统。我们将持续提升在IsoDDE报告中已披露的预测目标上的表现，同时也会继续推进那些尚未披露的预测目标。

你是否认为药物发现的更多环节将实现自动化，由AI系统完成假设生成、假设验证和结果分析？

我们确实期待AI能够在整个药物发现流程中承担更多角色。从早期靶点识别到先导化合物优化，AI有潜力在每个环节提供更智能的支持。但这并不意味着人类科学家会被取代——恰恰相反，AI工具将使科学家能够将精力集中在更具创造性和判断力的工作上，而不是耗费在大量重复性的实验筛选上。整个领域正在朝着人机协作的方向演进，IsoDDE正是这一趋势的体现。

Q&A

Q1：Isomorphic药物设计引擎（IsoDDE）和AlphaFold3有什么区别？

A：AlphaFold3能够对蛋白质与多种生物分子的相互作用进行建模，但在面对远离训练数据的新颖口袋时，性能会有所下降。IsoDDE则是一个更统一的计算系统，不仅支持结构预测，还涵盖口袋识别和结合亲和力预测等多个目标，尤其在发现从未被观测过的隐蔽口袋方面具有更强的泛化能力，更适合用于实际的药物发现场景。

Q2：IsoDDE发现脑啡肽素隐蔽口袋有什么意义？

A：脑啡肽素是靶向蛋白质降解通路中的关键蛋白，其隐蔽口袋在未结合状态下并不存在，只有特定配体结合后才会打开。2025年1月《自然》杂志首次公开了这一口袋，而IsoDDE仅凭蛋白质序列就成功预测出了该口袋的精确位置，并准确重现了配体的结合方式。这一验证表明IsoDDE具备发现全新药物作用机制的能力。

Q3：IsoDDE只适用于小分子药物吗？

A：不是的。IsoDDE的方法不仅适用于小分子化合物，还可以推广到抗体、分子胶水和多肽等多种治疗模式。这意味着IsoDDE的突破性进展将惠及更广泛的药物设计领域，帮助科学家针对此前难以成药的蛋白质靶点开发出多样化的治疗手段。